Louella Garza Cada cierto tiempo aparece en medicina un resultado clínico que obliga a revisar lo que se consideraba posible. Los ensayos clínicos de tirzepatida publicados en el New England Journal of Medicine entre 2022 y 2023 fueron uno de esos momentos. Una pérdida de peso promedio del 22.5% del peso corporal inicial en 72 semanas, con más del 50% de los participantes perdiendo al menos el 20% de su peso, situó a este medicamento en un territorio previamente reservado a la cirugía bariátrica.
Comprender qué hace diferente a la tirzepatida, para quién está indicada y cómo abordar el acceso y el costo es esencial para tomar una decisión informada.
Por qué actuar sobre dos receptores cambia los resultados
La tirzepatida no es otro agonista GLP-1. Es una molécula diseñada para activar simultáneamente dos receptores: el receptor GLP-1 y el receptor GIP (polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa). Esta dualidad es la clave que explica su mayor eficacia en comparación con los agonistas GLP-1 puros.
El GIP es una hormona producida en las células K del duodeno y el yeyuno proximal en respuesta a la ingesta de alimentos. Sus efectos son complementarios a los del GLP-1:
- Potencia la secreción de insulina en presencia de glucosa (efecto incretina)
- Actúa sobre el tejido adiposo para favorecer la lipólisis (degradación de grasas)
- Tiene efectos sobre el sistema nervioso central que modulan el apetito de forma independiente al GLP-1
- Puede mejorar la tolerabilidad gastrointestinal comparada con los agonistas GLP-1 puros a dosis equivalentes
La sinergia entre ambos mecanismos no es simplemente aditiva: los estudios de farmacología preclínica sugieren efectos superiores a la suma de los individuales, lo que los investigadores denominan un efecto “”supersumatorio””.
Los ensayos SURMOUNT: los datos que cambiaron el campo
SURMOUNT-1 (N=2,539)
Publicado en NEJM en junio de 2022. Adultos con IMC ≥30 o ≥27 con comorbilidades, sin diabetes. Tras 72 semanas, los resultados por dosis fueron:
- Tirzepatida 5 mg: pérdida media de 15.0% del peso corporal
- Tirzepatida 10 mg: pérdida media de 19.5%
- Tirzepatida 15 mg: pérdida media de 20.9%
- Placebo: pérdida media de 3.1%
El 91% de los participantes con la dosis de 10 mg y el 89% con 15 mg lograron al menos un 5% de reducción del peso. A modo de referencia, la pérdida de peso promedio en la banda gástrica laparoscópica es de aproximadamente el 15-25% del peso corporal.
SURMOUNT-2 (N=938)
En pacientes con diabetes tipo 2 y obesidad, las pérdidas de peso fueron de 13.4% (10 mg) y 15.7% (15 mg), con reducciones de HbA1c de 2.1% y 2.3% respectivamente, las mayores reportadas para un antidiabético oral o inyectable en ensayos de esta duración.
SURMOUNT-3 y SURMOUNT-4
Estos ensayos evaluaron el tratamiento como mantenimiento tras pérdida de peso inicial intensiva y el efecto de la retirada del medicamento. SURMOUNT-4 confirmó que los participantes que discontinuaron tirzepatida recuperaron en promedio el 14% del peso perdido durante el año siguiente, subrayando la naturaleza crónica del tratamiento.
Indicaciones aprobadas y uso en diabetes tipo 2
La tirzepatida fue aprobada primero por la FDA en mayo de 2022 bajo el nombre Mounjaro para el tratamiento de la diabetes tipo 2. Su aprobación para el tratamiento crónico de la obesidad bajo el nombre Zepbound siguió en noviembre de 2023. La EMA y otras agencias regulatorias han ido otorgando aprobaciones progresivas en otros mercados.
Esta secuencia de aprobaciones tiene implicaciones prácticas importantes para los pacientes: en muchos sistemas de salud, la cobertura de seguro para la indicación de diabetes es diferente (frecuentemente mejor) que para la indicación de obesidad, aunque la molécula y la dosis sean iguales.
Perfil de seguridad y efectos secundarios
El perfil de efectos secundarios de la tirzepatida es similar al de los agonistas GLP-1 pero con algunas particularidades:
Efectos gastrointestinales
Son los más frecuentes y la principal causa de discontinuación. Náuseas (17-22%), diarrea (12-17%) y vómitos (6-10%) fueron reportados durante el periodo de escalada de dosis. En la mayoría de los casos, estos efectos mejoran significativamente una vez alcanzada la dosis de mantenimiento. El protocolo de escalada lenta (inicio a 2.5 mg con incrementos mensuales) está diseñado específicamente para minimizar este problema.
Hipoglucemia
En pacientes sin diabetes, el riesgo de hipoglucemia es mínimo porque el mecanismo de acción es dependiente de glucosa: el medicamento solo estimula la secreción de insulina cuando hay glucosa disponible. En pacientes con diabetes que también toman sulfonilureas o insulina, el riesgo aumenta y el médico debe ajustar el esquema.
Contraindicaciones
Como todos los agonistas de incretinas: antecedentes personales o familiares de carcinoma medular de tiroides, NEM-2, pancreatitis previa severa, embarazo y lactancia.
El costo de la tirzepatida: el elefante en la habitación
La tirzepatida y el mounjaro tiene uno de los precios mensuales más elevados de todos los medicamentos para enfermedades crónicas en los mercados donde está disponible. Varios factores contribuyen a esto:
- Novedad y patente exclusiva: Es una molécula relativamente nueva, sin genéricos ni biosimilares en el horizonte inmediato.
- Demanda masiva que supera la producción: La empresa fabricante (Eli Lilly) ha tenido dificultades para satisfacer la demanda, lo que mantiene el precio elevado.
- Escasa cobertura de seguro para obesidad: En la mayoría de los mercados, las aseguradoras aún no han incorporado los medicamentos para la obesidad en sus coberturas estándar, lo que obliga a los pacientes a pagar de bolsillo.
Estrategias de acceso
- El programa de copago de Eli Lilly (“”Lilly Cares””) puede reducir el costo mensual para pacientes elegibles en Estados Unidos. En México y América Latina, consultar directamente con el distribuidor local sobre programas equivalentes.
- Si el paciente tiene diagnóstico de diabetes tipo 2, la cobertura bajo esa indicación puede ser significativamente mejor.
- Comparar precios en diferentes farmacias y cadenas farmacéuticas, ya que los márgenes de distribución varían.
- Evaluar con el médico si las alternativas de la misma clase (liraglutida, semaglutida) con menor costo son apropiadas para el perfil clínico específico.
La pregunta que todos evitan: ¿qué pasa si lo dejo?
Los datos del SURMOUNT-4 son la referencia más sólida disponible. Participantes que completaron 36 semanas de tratamiento con tirzepatida y luego fueron aleatorizados a placebo (sin medicamento) vs. continuar con tirzepatida durante otras 52 semanas: el grupo que discontinuó recuperó en promedio el 14% del peso en el año siguiente.
Esto refleja la naturaleza biológica de la obesidad como enfermedad crónica. Los mecanismos hormonales que regulan el apetito y el peso no se “”reprograman”” permanentemente con el tratamiento; se modulan mientras dura. Por eso, la decisión de iniciar debe ir acompañada de una conversación honesta sobre el horizonte temporal del tratamiento y sobre cómo aprovechar el periodo de pérdida de peso para establecer hábitos sólidos que ayuden al mantenimiento.
Integración con el estilo de vida: los datos que importan
En el SURMOUNT-1, todos los participantes recibieron apoyo de estilo de vida (counseling nutricional y recomendaciones de actividad física). Los participantes con mayor adherencia a las recomendaciones de actividad física mostraron mayor preservación de masa muscular durante la pérdida de peso, lo que es clínicamente relevante porque parte del peso que se pierde con cualquier tratamiento proviene de la masa magra.
El entrenamiento de resistencia (pesas, ejercicios con carga corporal) durante el tratamiento con tirzepatida es especialmente recomendado por endocrinólogos especializados en obesidad porque contrarresta la pérdida muscular y mejora la composición corporal más allá de lo que refleja el número en la báscula.
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